Вход/Регистрация
Инструкция
Все курсы Полезные статьи Фармакологические свойства: как они попали в инструкцию?

Фармакологические свойства: как они попали в инструкцию?

Если открыть инструкцию к любому лекарственному препарату, то увидим стандартные разделы: фармакодинамика, фармакокинетика, противопоказания и т.д. Пытливый ум задается вопросом: как именно попали в инструкцию выводы о снижении уровня того или иного показателя, ингибировании именно этого рецептора и других, не видимых глазу потребителя, эффектах? Как это определяли? Разберем на примере всем знакомого аспирина — ацетилсалициловой кислоты. 

Нужно отметить, что современные лекарства исследуют в определенной последовательности: сначала доклинические исследования in vitro и in vivo, потом клинические исследования I, II, III фазы. В случае с ацетилсалициловой кислотой (АСК) имел место обратный порядок действий. Это объясняется тем, что аспирин стали использовать в медицинской практике задолго до принятия правил GLP, GCP, GMP, GVP и прочих надлежащих практик.


Как доказывали фармакологические свойства ацетилсалициловой кислоты

История ацетилсалициловой кислоты (АСК, аспирин), продолжающаяся более 100 лет, — это, помимо прочего, история возможностей клинических наблюдений, исследований  по выявлению и подтверждению  новых показаний к применению на основе наблюдений, часто неожиданных и случайных. 

Жаропонижающее и анальгетическое свойство аспирина доказано в клинических исследованиях еще в 1960-х годах. Спустя годы выяснили, что это действие обусловлено ингибированием ЦОГ, а антиагрегантный эффект — с ингибированием синтеза тромбоксана. Прежде чем эти факты попали в современную инструкцию к применению, было проведено много исследований.


Доклинические исследования ацетилсалициловой кислоты

1. Изучение связи между ацетилированием белков и физиологическим действием аспирина на тромбоциты in vitro. 

Для этого использовали суспензии отмытых тромбоцитов человека. Их инкубировали при 37˚С с 3Н-аспирином, а включение препарата в белок анализировали с помощью электрофореза в полиакриламидном геле.

В исследовании подтвердили, что действие аспирина связано с ацетилированием белка серина (Ser 530), который связан с ЦОГ.

(Vane J.R., 2003; Roth G.J., 1975)

2. В исследовании in vitro с использованием простагландин-эндопероксид H-синтаз овец и мышей, а также аналитического метода вестерн-блоттинг, было показано, что ацетилирование фермента аспирином приводило к образованию заместителя на кислороде в молекуле Ser-530, что препятствовало связыванию арахидоновой кислоты, участвующей в развитии воспалительной реакции.

(Vane J.R., 2003; DeWitt D.L., 1990)

3. Ученые исследовали модели изолированных селезенок, полученных у 11 собак. 

Отмечалось, что аспирин в дозе 15 мкг/мл ингибировал секрецию простагландинов на 60%, в дозе 40 мкг/мл – на 75% и 100% (в разных анализах). 

По данным других исследователей, при низких дозах ингибировался только синтез тромбоксана, тогда как высокие дозы аспирина ингибировали синтез и тромбоксана, и простагландинов. Тромбоксан отвечает за агрегацию тромбоцитов, которые образуют тромбы 

(Ugurlucan M., 2012; Ferreira S.H., 1971; Flower R.J., 1974)

Клинические исследования ацетилсалициловой кислоты

 

1. Анальгетическое свойство аспирина было продемонстрировано в 4-месячном исследовании с участием 90 пациенток с менструальным кровотечением. 

Согласно статистическому анализу опросников, в которых пациентки ежедневно отмечали болезненность спазмов по шкале от 0 до 3, аспирин снижал выраженность боли 

(Pendergrass P.B., 1985)

2. 100 пациентов с головной болью в течение 12 недель принимали аспирин.

Согласно данным опросников, которые заполнялись пациентами после приема препарата, анальгетический эффект проявлялся при применении аспирина в дозировке 650 мг. Кроме дозы его эффективность зависела от времени появления боли, её анатомической локации и быстроты приема аспирина от момента её возникновения 

(Murray W.J., 1964).

3. Жаропонижающее действие аспирина наблюдалось в исследовании с участием 100 детей с повышенной температурой тела (38,9˚C и более). 

Для установления эффективности аспирина ректальная температура измерялась до 6 часов после его применения. Жаропонижающий эффект был максимален через 3 часа после приема препарата 

(Colgan M.T., 1957)

4. Аналогичное исследование на 150 детях подтвердило жаропонижающее действие аспирина. Максимальный эффект наблюдался через 3 часа после приема препарата, а через 6 часов его действие прекращалось (Eden A.N., 1967).


На данный момент аспирин запрещен к применению у детей в связи с риском развития синдрома Рея.


5. В перекрестном рандомизированном исследовании с участием 66 коморбидных  пациентов аспирин (100 мг) снижал уровни тромбоксана B2 (метаболита тромбоксана A2 и маркера активности тромбоцитов), уровни которого измерялись с помощью иммуноферментного анализа.

(Schoergenhofer C., 2017)

6. Ингибирование синтеза тромбоксана A2 у новорожденных было отмечено при приеме аспирина (100 или 500 мг в разных группах) 27 беременными пациентками перед родоразрешением. 

Синтез тромбоксана A2 оценивался по уровню тромбоксана B2 в изолированной пуповинной артерии с помощью радиоиммунного анализа 

(Ylikorkala O., 1986)

7. В проспективное, рандомизированное исследование в параллельных группах был включен 51 пациент с язвенными венозными поражениями. 

Первая группа получала 300 мг аспирина, вторая была контрольной и не получала медикаментозной терапии. По данным статистических методов анализа, у пациентов группы аспирина повышалась скорость заживления ран по сравнению с контрольной группой на 46%, что свидетельствовало об эффективности аспирина 

(Darby I.A., 2017; del Río Solá M.L., 2012)

В современной инструкции фармакологические свойства ацетилсалициловой кислоты описаны так:

Ацетилсалициловая кислота (АСК) принадлежит к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и обладает обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, что обусловлено ингибированием энзимов циклооксигеназ, участвующих в синтезе простагландинов.

АСК в диапазоне доз от 0,3 до 1,0 г применяется для снижения температуры при таких заболеваниях, как простуда и грипп, и для облегчения суставных и мышечных болей. АСК ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах.


Как видите, для написания этого короткого раздела инструкции понадобились десятки лет, сотни исследователей, тысячи внимательных докторов и десятки тысяч пациентов. И совершенно точно это было не зря!

 

 

 

Список литературы

  1.         Colgan MT, Mintz AA. The comparative antipyretic effect of N-acetyl-p-aminophenol and acetylsalicylic acid. J Pediatr. 1957 May;50(5):552-5. doi: 10.1016/s0022-3476(57)80219-4. PMID: 13417020. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13417020/.

  2.         Darby IA, Weller CD. Aspirin treatment for chronic wounds: Potential beneficial and inhibitory effects. Wound Repair Regen. 2017 Jan;25(1):7-12. doi: 10.1111/wrr.12502. Epub 2017 Jan 11. PMID: 27987244. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27987244/.

  3.         del Río Solá ML, Antonio J, Fajardo G, Vaquero Puerta C. Influence of aspirin therapy in the ulcer associated with chronic venous insufficiency. Ann Vasc Surg. 2012 Jul;26(5):620-9. doi: 10.1016/j.avsg.2011.02.051. Epub 2012 Mar 19. PMID: 22437068. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22437068/.

  4.         DeWitt DL, el-Harith EA, Kraemer SA, Andrews MJ, Yao EF, Armstrong RL, Smith WL. The aspirin and heme-binding sites of ovine and murine prostaglandin endoperoxide synthases. J Biol Chem. 1990 Mar 25;265(9):5192-8. PMID: 2108169. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2108169/.

  5.         Eden AN, Kaufman A. Clinical comparison of three antipyretic agents. Am J Dis Child. 1967 Sep;114(3):284-7. doi: 10.1001/archpedi.1967.02090240098007. PMID: 6038265. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6038265/.

  6.         Ferreira SH, Moncada S, Vane JR. Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen. Nat New Biol. 1971 Jun 23;231(25):237-9. doi: 10.1038/newbio231237a0. PMID: 5284362. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5284362/.

  7.         Flower RJ, Vane JR. Inhibition of prostaglandin biosynthesis. Biochem Pharmacol. 1974 May 15;23(10):1439-50. doi: 10.1016/0006-2952(74)90381-5. PMID: 4603208. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4603208/.

  8.         Layton AM, Ibbotson SH, Davies JA, Goodfield MJ. Randomised trial of oral aspirin for chronic venous leg ulcers. Lancet. 1994 Jul 16;344(8916):164-5. doi: 10.1016/s0140-6736(94)92759-6. PMID: 7912767. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7912767/.

  9.         Murray WJ. Evaluation of Aspirin in Treatment of Headache. Clin Pharmacol Ther. 1964 Jan-Feb;5:21-5. doi: 10.1002/cpt19645121. PMID: 14107119. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14107119/.

  10.     Pelkonen O. Miksi asetyylisalisyylihapolla on niin monia vaikutuksia ja käyttökohteita? [Why does acetylsalicylic acid have so many effects and applications?]. Duodecim. 2009;125(22):2433-9. Finnish. PMID: 20095114. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20095114/.

  11.     Pendergrass PB, Scott JN, Ream LJ, Agna MA. Effect of small doses of aspirin and acetaminophen on total menstrual loss and pain of cramps and headache. Gynecol Obstet Invest. 1985;19(1):32-7. doi: 10.1159/000299005. PMID: 3886498. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3886498/.

  12.     Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets. I. Acetylation of a particulate fraction protein. J Clin Invest. 1975 Sep;56(3):624-32. doi: 10.1172/JCI108132. PMID: 1159076; PMCID: PMC301910. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1159076/.

  13.     Schoergenhofer C, Hobl EL, Schwameis M, Gelbenegger G, Staudinger T, Heinz G, Speidl WS, Zauner C, Reiter B, Lang I, Jilma B. Acetylsalicylic acid in critically ill patients: a cross-sectional and a randomized trial. Eur J Clin Invest. 2017 Jul;47(7):504-512. doi: 10.1111/eci.12771. Epub 2017 Jun 20. PMID: 28556061; PMCID: PMC5519937. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556061/.

  14.     Smith WL. The eicosanoids and their biochemical mechanisms of action. Biochem J. 1989 Apr 15;259(2):315-24. doi: 10.1042/bj2590315. PMID: 2655580; PMCID: PMC1138513. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1138513/.

  15.     Ugurlucan M, Caglar IM, Caglar FN, Ziyade S, Karatepe O, Yildiz Y, Zencirci E, Ugurlucan FG, Arslan AH, Korkmaz S, Filizcan U, Cicek S. Aspirin: from a historical perspective. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2012 Apr;7(1):71-6. doi: 10.2174/157489012799362377. PMID: 22257089. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22257089/.

  16.     Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res. 2003 Jun 15;110(5-6):255-8. doi: 10.1016/s0049-3848(03)00379-7. PMID: 14592543. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14592543/.

  17.     Ylikorkala O, Mäkilä UM, Kääpä P, Viinikka L. Maternal ingestion of acetylsalicylic acid inhibits fetal and neonatal prostacyclin and thromboxane in humans. Am J Obstet Gynecol. 1986 Aug;155(2):345-9. doi: 10.1016/0002-9378(86)90823-9. PMID: 3526896. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3526896/.